不明原因不孕症诊断与治疗中国专家共识

世界卫生组织(WHO)将不孕症(Infertility)定义为有规律性生活、未采取任何避孕措施至少1年仍未受孕。不孕症的发生受许多因素影响，直接的因素有男方因素、排卵因素、输卵管因素等。

经过不孕症常规诊断评估后仍无法确定不孕病因的不孕状态，称为不明原因不孕症(UI)，约占不孕症的10%～30%。UI是诊断性术语，其诊断依赖于各种检查的范围和精确度。由于人类生殖过程医学认识和检查手段的局限，目前对生育功能所有潜在的影响因素进行精确评估是困难的。不精确的诊断方法实际上增加了临床诊疗困惑：是否对不孕夫妇进行更多的筛查来探索不孕症潜在因素？是否干预潜在影响因素一定会改善生育机会？不规范扩大不孕症评估检查范围和过度治疗势必增加了诊疗成本和患者负担。因此，亟需我国生殖医学界制订UI诊断标准与治疗策略的共识指导临床。国内尚无关于UI诊断与治疗的专家共识和临床指南，为进一步规范我国UI的诊断与治疗，中华医学会生殖医学分会(CSRM)组织国内有关专家制订本共识。

本共识的制订过程参考了美国生殖医学会(ASRM)、欧洲人类生殖和胚胎学学会(ESHRE)、英国国家健康与临床优选研究所(NICE)等国际协会、组织的相关指南或共识，也结合了最新的临床试验结果等循证医学证据，同时本共识的制订还充分考虑了我国不孕症发病与诊治的具体国情。本共识旨在用于临床医务人员的培训和临床工作指导，帮助医师充分了解UI的临床特点、诊断标准，并做出合理的诊疗策略。

方法

本专家共识的设计与制订过程参考了2014年发布的《世界卫生组织指南制订手册》，及2016年中华医学会发布的“制订／修订＜临床诊疗指南＞的基本方法及程序”，参照牛津循证医学中心的证据分级水平及推荐依据，对目前的治疗方法进行归纳总结，并结合我国的具体临床实践，通过广泛征求专家意见而形成共识。随着临床诊疗方法的提高和循证医学证据的完善，本共识也将不断修订更新。一、共识发起和支持单位本共识由中华医学会生殖医学分会发起和组织，由广西医科大学第一附属医院生殖医学研究中心负责主持编写。二、共识注册与计划书撰写本专家共识已在实践指南注册平台（http:∥www.guidelines-registry.cn)国内版进行注册(注册号:IPGRP-2017CN037)。三、共识范围该专家共识拟定题目为“不明原因不孕症诊断与治疗中国专家共识”。该共识适用于不孕症诊治的医疗机构。共识的使用人群为实施不孕症诊治的医务工作者（包括临床医师、临床药师和护师）。共识的目标人群为不明原因不孕症夫妇。结果本共识共包括10条推荐意见，主要有UI的定义与诊断标准、男性和女性不孕不育的标准诊断评估、UI与免疫因素、腹腔镜在UI诊断治疗中的作用、UI治疗等方面。●UI定义、诊断标准及流行病学【推荐意见】（１）UI定义有规律、未避孕性生活至少1年，通过不孕因素的常规评估筛查（精液分析、输卵管通畅度检查、排卵功能评估）仍未发现明显的不孕原因可诊断UI。UI是一种生育能力低下的状态，属于排除性诊断（证据等级GPP）。（２）UI的诊断标准精液分析、子宫输卵管通畅度、排卵功能三项评估筛查无异常发现（证据等级GPP）。WHO将不孕症定义为夫妇婚后同居、有规律、正常性生活满1年未避孕而未孕者。经流行病学调查研究大约85%的夫妇可在1年内获得妊娠，因此推测约15%的夫妇可能患有不孕症或仅是生育延迟。为了明确不孕因素，制定相应的治疗方案，临床实践中对不孕症患者的检查手段不断丰富，不断优化。上世纪70年代《临床妇科内分泌及不孕症》（第1版总结了不育夫妇的检查评估内容，包括病史和体格检查、性交后试验、输卵管通畅度评估（子宫输卵管造影）、排卵监测评估（基础体温）、子宫内膜活检、腹腔镜评估、抗精子抗体和精液常规分析等。近年来，随着循证医学的发展及相关临床证据的丰富，对不孕夫妇推荐的评估范围逐渐缩小到包括精液分析、排卵功能评估以及输卵管通畅度的评估。经过这三方面标准评估，大部分不孕夫妇能找出具体不孕因素，如排卵障碍、盆腔输卵管因素、男方因素等。然而少数患者仍未发现明显的不孕病因，其随后的诊治也比较困惑。因此，许多学者及学术组织提出了UI的概念。如Siristatidis等、Hatasaka、2006年ASRM指南、2013年NICE临床指南等均提出了UI概念，其表述大同小异，可归纳为夫妇有规律、未避孕性生活至少1年未孕，经过不孕因素常规评估筛查（精液分析、输卵管通畅度检查、排卵功能评估）仍未能找到明显的原因。同样，在我国的《妇产科学》第9版教材、乔杰教授主编的《生殖医学临床诊疗常规》等相关教材中也有关于UI的概念，指出UI是一种生育能力低下的状态，属于排除性诊断。也阐述了UI并非没有原因，可能的病因包括免疫因素、潜在的精子／卵母细胞质量异常、受精障碍、隐形输卵管因素、胚胎植入失败、遗传缺陷等，但应用目前的常规检测手段很难确诊。目前，在国际上UI的诊断标准基本达成共识，如NICE、ASRM和ESHRE相关指南或共识中已制定了相同的UI诊断标准，包括排卵功能评估、输卵管通畅度评估和男方精液分析三方面检查内容，其中对输卵管通畅度的确定可进行子宫输卵管造影(HSG)和／或腹腔镜评估检查。当这三方面基本检查结果无异常时可诊断UI。ASRM在女性不孕诊断评估共识中也提出如果患者有相关指征，包括有子宫内膜异位症的体征和症状、输卵管梗阻的危险因素病史的患者，可以有选择地进行腹腔镜通液检查，不推荐在UI不孕妇女常规实施腹腔镜初筛。在我国UI的诊断标准尚未完全统一。我国《妇产科学》第9版和《生殖医学临床诊疗常规》等教材亦提出同样的UI诊断标准内容，但有专家学者提出质疑，提出必须经腹腔镜手术检查排除盆腔、输卵管异常等方能诊断UI。虽然在UI妇女腹腔镜检查中可发现约40%的UI患者有轻中度子宫内膜异位症等异常，对UI妇女初筛就实施腹腔镜检查是否可以改善UI的妊娠结局尚有争议，但显然会导致过度检查。仅基于三大不孕症评估筛查而诊断UI的确需要商榷。然而从另一方面考量，即使是目前最全面的各种检测，在明确不孕因素方面也远未达到足够的敏感度和精准度。由于相关生殖功能的医学知识和检查手段的局限性，对影响生育潜在因素的精确评估是困难的，做更“准确”的诊断必须考虑诊断过程所付出更多的临床和经济成本是否有价值。因此，UI诊疗管理应从临床和实践角度、经济成本与诊断价值角度全面考量制定。由于定义、标准评估内容的差异，国外文献对UI的发病率报道不一，大约有8%～37%的不孕夫妇在完成不孕标准诊断评估后诊断为UI。但现有的这些流行病学资料主要来自欧洲和北美等国家。我国《妇产科学》第9版将UI归为男女双方均可能存在潜在不孕因素的范畴，约占不孕症病因的10%～20%。我国报道了多篇关于不孕症病因单中心流行病学研究的文献，但这些研究绝大部分设计欠规范，样本量参差不齐，发表杂志级别不高，数据可靠性存疑。并且缺乏关于全国性UI的流行病学资料，仅有少数横断面研究设计较规范、数据相对可靠，比如有学者对2008～2010年天津市住院不孕症患者流行病学病因调查分析发现UI发病率约为4.8%，与国外报道相比偏低。●男性不育的诊断评估【推荐意见】推荐进行≥2次精液检查，精液分析方法和结果评价参考《世界卫生组织人类精液检验与处理实验室手册》第五版（证据等级GPP）；不推荐性交后试验为不孕不育夫妇的基本评估内容。男性不育作为唯一不孕的因素约占不孕夫妇的30%,同时合并其他不孕因素的情况约占20%～30%。在男性不育诊疗上可以通过病史、体格检查以及精液分析来评估男性生育能力。病史的重要内容包括婚育史，是否有隐睾症，是否有性功能障碍、内科和外科病史，是否使用任何药物、烟草、酒精或非法毒品等。体检时重点检查外生殖器，注意发育情况，是否存在炎症、畸形或瘢痕、精索静脉曲张或输精管缺失。精液检查需按照WHO第五版标准，以确保检查的质量可靠。根据2013年NICE临床指南，如果第一次精液分析异常，应该3个月后复查。但对于一个严重少精子症或无精子症的患者应该尽早复查。如果上述的复查结果显示正常，可暂时排除男性因素导致的不孕不育。性交后试验(Postcoitaltest,PCT)即评估性交后宫颈粘液样本中精子的运动情况，自1866年开始得到广泛的应用，曾被认为是基本不孕症评估的重要组成部分。然而，经临床研究发现，性交后精子活力和妊娠结局之间的相关性较差。一项1995年的双盲前瞻性研究证实，即使是经验丰富的检验技师，该项检测结果的重现性亦较差，这进一步质疑PCT作为一种诊断工具的有效性。目前多项系统评价和临床试验的结果均表明PCT的诊断价值有限，对妊娠能力的预测较差。目前ASRM指南中，PCT不再推荐为不孕症常规评估的一部分。●女性不孕的诊断评估（一）子宫输卵管通畅度评估【推荐意见】（１）推荐常规首选Ｘ线下子宫输卵管造影(HSG)；（２）超声子宫输卵管造影(HyCoSy)评估输卵管通畅性有一定价值，该技术的推广尚待进一步验证；（３）腹腔镜下亚甲蓝通液是目前评估输卵管通畅性最准确的方法，但因操作复杂、价格昂贵等原因，不推荐腹腔镜下通液检查作为UI诊断的常规首选检查；如果不孕妇女有子宫内膜异位症的症状、体征或怀疑存在输卵管粘连的病史可考虑进行腹腔镜检查；（４）宫腔镜下插管通液可作为排除假性近端梗阻的一种检查方式；（５）不推荐子宫输卵管通液术评估输卵管通畅度。子宫形态和输卵管通畅度评估是女性不孕症评估的重要组成部分。目前常用方法包括：１．子宫输卵管通液术：输卵管通液术简便廉价，但准确性不高，具有较高的假阴性率和假阳性率，因为通液是一种盲性操作，无直视指标，不能确定是一侧或双侧输卵管病变，也不能准确判定病变的具体部位及是否有粘连，不能代替子宫输卵管碘油造影或腹腔镜检查评价输卵管的通畅性以及结构和功能。由于准确性低于造影和腹腔镜检术，目前子宫输卵管通液术更多的是用于输卵管手术后的辅助治疗。2013年的NICE指南指出需要更多的随机对照试验验证输卵管通液术中使用碘油或液体介质的疗效，不推荐使用子宫输卵管通液术用于评估输卵管通畅度。２．子宫输卵管造影(HSG)：目前，X线下HSG被认为是评估输卵管通畅性最好的检查，是检查输卵管通畅度的首选方法，与腹腔镜相比具有更微创、更廉价和并发症少的特点。2011年Broeze等的研究发现HSG在诊断输卵管通畅度中的敏感性和特异性分别为53%和87%。HSG检测远端病变较近端病变更敏感，其中近端病变假阳性更容易发生，然而HSG中显示输卵管通畅并不表明排卵功能正常。例如，患有严重子宫内膜异位症的妇女，可能有卵巢粘连于子宫直肠陷凹和正常解剖位置的输卵管。有上述合并症的女性患者应考虑腹腔镜下行输卵管亚甲兰通液术，可以同时对输卵管和其他盆腔情况进行评估。如上述评估都正常则基本排除输卵管因素导致不孕。3．腹腔镜下行输卵管通液术：腹腔镜允许直视检查盆腔解剖结构，可以弥补HSG在检测输卵管功能方面的不足，发现输卵管结构异常如输卵管周围及伞端粘连等，因此在临床实践中被认为是判断输卵管通畅度的金标准。但腹腔镜诊断也有3%左右的假阳性率，另外因价格昂贵、需要住院及可能手术相关的并发症。根据2013年的NICE临床指南，对于既往合并盆腔炎性疾病、异位妊娠、子宫内膜异位症等病史的女性，应该先通过HSG术检查输卵管通畅度，相比单纯腹腔镜，HSG具有微创、更有廉价、方便的特点。根据ASRM指南，在下列情况下需行腹腔镜检查：诊断为UI的妇女伴有子宫内膜异位症体征或症状，或怀疑合并存在输卵管粘连的疾病；UI女性不常规进行诊断性腹腔镜检查。因此，不建议腹腔镜作为输卵管通畅度的首选初筛检查，而是在有指征情况下选择性进行。4．超声子宫输卵管造影(HyCoSy):HyCoSy是在经阴道超声引导下向子宫腔内注入造影剂，通过观察造影剂在子宫腔、输卵管内的流动以及进入盆腔后弥散的情况来判断输卵管的通畅程度。随着特异性超声成像技术和新型造影剂的迅速发展，该技术逐步在临床上应用。有研究已经证实HyCoSy和HSG与“金标准”的宫腹腔镜下亚甲蓝通染液在评价结果准确性方面有较好的一致性。有文献回顾性指出HyCoSy敏感性和特异性较HSG高，但HyCoSy较HSG检查结果为“不确定”（无法确定输卵管是通畅还是堵塞）的比例更高(8.8%vs.0.5%)，且HyCoSy检查准确程度对超声检查医生的依赖性很大，其推广和普及有待进一步验证。５．宫腔镜下插管通液：宫腔镜检查不是不孕症的初筛评估内容。近年应用宫腔镜检查了解宫腔内情况，可发现宫腔粘连、粘膜下肌瘤、息肉、子宫畸形等，并同时手术治疗，对不孕症的检查有实用价值。它通常可用于HSG和超声异常的进一步评估和治疗，2015年ASRM指出宫腔镜下插管通液可以对HSG提示的输卵管近端梗阻进行确认和排除。（二）评估排卵及卵巢储备功能的方法【推荐意见】（１）B超监测卵泡发育；（２）黄体中期外周血孕酮测定(≥3ng/ml或9.51nmol/L)；（３）尿ＬＨ监测；月经规则的女性，有排卵的可能性大；（４）不推荐用基础体温、子宫内膜活检评估排卵功能；（５）推荐年龄≥35岁的女性，可尽早进行卵巢储备功能的评估：包括年龄、基础性激素、抗苗勒氏管激素(AMH)、经阴道超声检测基础窦卵泡数(AFC)等，不推荐抑制素B(INH-B)及卵巢体积(OV)作为卵巢储备功能评估指标。排卵功能障碍存在于约40%的不孕妇女中，常表现为月经紊乱，月经异常的患者需寻找原因，如多囊卵巢综合征、甲状腺疾病、高催乳素血症和下丘脑垂体问题等。既往月经周期正常是有规律排卵的标记，只有很少部分患者有规律月经而无排卵，因此月经史可以初步评估排卵是否异常。其他用于评估排卵的方法包括基础体温（BBT）记录、尿黄体生成素（LH）试纸、黄体中期血清孕酮测定和内膜活检。虽然对于依从性好的患者BBT记录是一个花费最小的检测方法，但是患者常常对此困惑，而且很难坚持。BBT和尿LH监测指导性生活并不能改善自然受孕的概率，但对于少数不能经常同房的夫妇，采用尿LH监测确定同房时间有一定意义。月经周期为28d的妇女第21天进行黄体中期孕酮水平测定，血清孕酮水平高于3ng/ml(9.51nmol/L)表明有排卵。子宫内膜活检以前用于诊断黄体功能不全，与不孕状态无相关性，因此不再作为不孕的常规检查。B型超声可用于监测卵泡发育，推荐使用经阴道超声，检测内容包括：子宫大小／形态、肌层回声、子宫内膜厚度及分型；卵巢基础状态如卵巢体积、双侧卵巢内2～10mm的AFC、卵巢内的回声情况；监测优势卵泡的发育、成熟卵泡的大小以及排卵的发生，有无卵泡不破裂黄素化综合征(LUFS)以及是否有输卵管积水的征象。根据2012年ASRM指南，卵巢储备评估应该包括月经第2～4天的血清卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)水平、克罗米芬兴奋试验、超声监测卵巢AFC。高龄和有卵巢手术史的妇女存在卵巢功能或储备功能降低的风险。根据2013年NICE临床指南，女性年龄最先用来预测其能否自然受孕或通过体外受精受孕的机率。2008年ASRM关于年龄相关性生育力下降的共识中提到，生育能力在32岁开始下降，37岁以后明显下降。我国《高龄女性不孕诊治指南》推荐从年龄、基础性激素、AMH和经阴道超声监测AFC等方面对卵巢储备功能进行综合评估，不推荐INH-B及OV作为卵巢储备功能评估指标。但最近有相关文献对某些卵巢储备评估指标(AMH、AFC)评价存在争议，认为这些检查结果不能提示不孕症，只是其水平异常与促排卵药物治疗低反应有关，可降低IVF-ET后的活产率。（三）UI与免疫因素筛查【推荐意见】免疫因素与不孕有相关性，目前没有足够充分的证据显示免疫因素与不孕存在直接因果关系。不推荐在不孕（育）症的常规筛查评估中进行免疫因素筛查，不推荐免疫因素筛查纳入诊断UI评估标准（证据等级GPP）。免疫性不孕是由Meaker在1922年首次提出，为自发产生的抗体与男性或女性配子抗原发生结合而损害精卵结合导致不孕。免疫因素在生殖中的作用已备受关注，部分文献支持免疫因素在女性不孕中的相关作用。目前发现与不孕相关的自身抗体分两类：非器官特异性自身抗体（如抗心磷脂抗体、抗核抗体等），和器官特异性自身抗体（如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗绒毛膜促性腺激素抗体等）。另一免疫因素为自然杀伤细胞。近年，各种自身抗体的检测方法日益普及，针对自身抗体的免疫抑制剂得到广泛使用，但是对于不孕症患者，这些自身抗体与疾病的关联、检测方法的确定和检测结果的判断，以及相应干预手段的选择目前都有争议。因此，依靠对上述抗体的筛查来支撑免疫性不孕的诊断受到质疑。虽然曾有研究表明，免疫功能异常与早期生殖功能障碍有相关性，但更多严谨的研究未能证明它们之间存在因果关系。另一方面，虽然大量的研究表明免疫因素参与生殖的各个环节（如配子的产生、精卵结合、胚胎着床、发育等），但这些研究仅停留在基础理论推测阶段，其具体机制尚未阐明。由于常规免疫测试对于不孕不育的夫妇相对昂贵，且不能预测妊娠结局，所以ASRM关于不孕症评估的指南中提出不推荐免疫因素检查作为不孕症基本筛查内容。我国人民卫生出版社2013年出版的《妇产科学》第8版和《生殖医学临床诊疗常规》指出免疫因素归属于UI潜在因素的范畴，免疫因素筛查经不孕诊断初筛后，根据不孕夫妇的临床特征，必要时检查。